El test ha sido positivo, ¿es un verdadero positivo?

El test ha sido positivo ¿y ahora, qué?

Estoy escribiendo este post en el contexto del SARS-CoV-2, pero las conclusiones son igual de relevantes para pruebas de embarazo o para cualquier otro problema de detección.

Escribo esta publicación porque sigo escuchando y leyendo conclusiones erróneas en todas partes con respecto a las pruebas de SARS-CoV-2. Interpretar los resultados de los tests correctamente es crucial tanto a la hora de tomar decisiones sobre la propia salud, como a la de discutir sobre políticas de salud pública.  Voy a tratar de explicar la interpretación de resultados de la manera más simple posible.

Como con cualquier problema de detección, las estadísticas son sutiles y poco intuitivas, pero no tan difíciles de entender. No soy un experto en biología, así que cuando hablo de esa parte, hay que aplicar un cierto escepticismo y cautela. Para entender lo que significan los resultados de la prueba, es importante entender lo que mide. En este post me preocupan las matemáticas que conciernen a la certeza. He estudiado estadística, detección y teoría de la estimación en profundidad, y esa parte, la entiendo bien.

Terminología: medir cómo de bueno es un test

Hay cuatro números relevantes para entender un test, (Valor Predictivo Positivo, PPV en inglés) VPP, VPN (Valor Predictivo Negativo, NPV en inglés), sensibilidad y especificidad.

El VPP mide lo seguro que estoy de que un positivo es verdadero (y por el contrario, el VPN mide la certeza de un negativo). Estos dos números dependen de las circunstancias y deben estimarse.

Cómo de bueno es un test, lo mide la sensibilidad (especificidad para los negativos), el cociente entre los verdaderos positivos y lo que debería haber sido positivo (verdaderos positivos + falsos negativos).

¿Cómo interpreto los resultados de mi test?

Cuando realizo un test es para verificar una hipótesis. Por ejemplo, me hago un test para Covid-19, ya sea un qPCR para ver si soy infeccioso o IgG Elisa para ver si ya he pasado la enfermedad.

Digamos que estoy en la segunda situación y estoy tratando de ver si puedo ser inmune (o al menos si he desarrollado algunos anticuerpos, ya que todavía hay dudas sobre cómo funciona la inmunidad para esta enfermedad). Miro el test y tiene una especificidad del 95.0% y una sensibilidad del 80.0%. Esto significa que si evalúo a 100 personas negativas, obtendría 5.0 falsos positivos en promedio (se obtiene así: $100\frac{95.0}{95.0+5.0}=95.0\%$). Si pongo a prueba a 100 personas positivas, obtendré un promedio de 20 falsos negativos  ($100\frac{80}{80+20}=80.0\%$). Estos resultados no son malos comparados con muchos test comerciales. Los falsos positivos son peores que los falsos negativos aquí porque estamos hablando de inmunidad. Pensar que no se es inmune es menos peligroso que creerse inmune.

Supongamos que no he tenido ningún síntoma y la seroprevalencia donde vivo, es decir, el número de personas que han tenido la enfermedad y que darían positivo con una prueba perfecta ideal, es del 5%. Si el resultado es positivo, ¿cómo de seguro estoy de que realmente tuve la enfermedad y, por lo tanto, puedo ser inmune? Seguro que alrededor del 90% ¿verdad? No, esto es completamente incorrecto y sobre eso se trata este post.

Antes de sacar conclusiones sobre si se es inmune o no y antes de discutir el cambio en cualquier política pública (pasaportes de inmunidad, estudios de seroprevalencia), hay que asegurarse de entender bien los problemas involucrados.

En el ejemplo anterior, tengo un 50% de probabilidad de ser un verdadero positivo. ¿Qué? ¿Por qué?

Paso a paso: test de toda la población

Entonces, paso a paso, si comenzamos con 100 personas, de las cuales el 5% estuvo infectado, eso significa que 5 de cada 100 tienen anticuerpos. Vamos a dibujarlos (he elegido una población de 100 personas para hacer los números más fáciles, pero las conclusiones se pueden extrapolar a una población de cualquier tamaño).

1) Población: 5 de 100 con anticuerpos

Les hacemos un test. Obtenemos 1 falso negativo (las probabilidades indican que habrá un falso negativo de vez en cuando, podría no haber ninguno y los resultados serían similares) y 4 falsos positivos. Es casi seguro que tendremos algún falso positivo porque incluso si la prueba es muy buena, hay muchos verdaderos negativos y algunas de las pruebas están destinadas a fallar.

2) Resultados del test para la población (95% de especificidad, 80% de sensibilidad):
4 falsos positivos, 91 verdaderos negativos,
4 verdaderos positivos, 1 falso negativo

$$0.95\approx\frac{91}{4+91}$$

$$0.80\approx\frac{4}{4+1}$$

En nuestro ejemplo, nos hicimos el test y obtuvimos un resultado positivo, por lo que tenemos que ser un falso positivo o un verdadero positivo. Ahora examinemos solo a las personas que dieron positivo.

3) Subconjunto que dio positivo

¡La mitad de ellos son falsos positivos!

Los parámetros propios del test son solo la mitad de la historia. Cuando compro un test, me interesa la especificidad y la sensibilidad que miden parámetros del propio test. Sin embargo, para interpretar la prueba, necesito ver la prevalencia en la enfermedad en la población medida o, en otras palabras, la probabilidad de que tuviera la enfermedad en primer lugar. Si la probabilidad de que tuviera la enfermedad es demasiado baja, no importa cómo de bueno es el test (ningún test es perfecto) y los resultados serán decepcionantes.

Si puedo disminuir la parte verde anterior, podré estar más seguro del resultado. Si tuve síntomas, por ejemplo, las cosas son muy diferentes.

Veamos qué sucede.

Paso a paso: observar solo a las personas que han tenido síntomas

Para este ejemplo, vamos a suponer que el 7% de la población ha presentado síntomas.  Por supuesto, observar a las personas que presentaron síntomas es solo una forma de ajustar la probabilidad previa, también podemos observar a las personas que estuvieron en contacto cercano con personas infectadas y otros parámetros.

1) Población: 7 personas que presentaron síntomas

2) Resultados de la prueba para las 7 personas que presentaron síntomas
(95% especificidad, 80% de sensibilidad)
4 verdaderos positivos, 2 verdaderos negativos
0 falsos positivos, 1 falso negativo

Cuando miramos, de las personas a las que hemos hecho el test el subconjunto que presentaron síntomas durante el último mes, la historia es completamente diferente:

3) Subconjunto que dio positivo

Casi el 100% de los positivos son verdaderos positivos (hemos perdido algunos datos porque la población es pequeña y no podemos tener media persona, pero con una población mayor los resultados son muy buenos, alrededor del 96%).

No necesitamos evaluar sólo a las personas con síntomas, pero nuestro conocimiento de que alguien tiene síntomas o de que está en contacto con alguien que ha sido infectado o cualquier otro conocimiento extra puede influir y ayudar a precisar los resultados.

En conclusión...

Una de las razones (la otra son malos incentivos para el contagio y la discriminación) contra un pasaporte de inmunidad es que cuando la prevalencia de la enfermedad es baja, una prueba positiva no conlleva mucha certeza, sin añadir otra información, e incentiva a mentir a la gente.

Otro problema es la falsa sensación de seguridad que transmite un falso positivo. Las personas pueden creer que son inmunes (lo que puede no ser cierto incluso con un verdadero positivo, a menos que se les haga una prueba de anticuerpos neutralizantes) y luego pueden sentir que están
protegidas y ponerse a sí mismas y a su comunidad en riesgo.

¿Y qué pasa si me hago una segunda prueba?

Un segundo test puede ayudar, o no. Depende de la razón por la que salió el falso positivo. Algunas pruebas miden los anticuerpos y hay reactividad cruzada con anticuerpos para otros virus. Por ejemplo, en el SARS-CoV-2, puede haber reactividad cruzada con algunos virus del resfriado común (que también son coronavirus).

Un segundo test no ayudará si el resultado positivo lo obtuve por esa causa. Comprender cómo de cerca está un falso positivo de un evento aleatorio y cómo de cerca está de un evento repetible es importante cuando se piensa en pasar una segunda prueba e interpretar el resultado. Hacerse un test diferente que busque anticuerpos diferentes puede ayudar, por ejemplo. En el caso de que los dos tests sean estadísticamente independientes (lo que significa que si obtengo un falso positivo en el primero, no podré predecir el mismo error en el segundo) dos pruebas ayudarán y pueden confirmar el resultado. Los médicos le llaman a esto testado ortogonal. En el caso anterior, si ambos tests son igual de buenos, el resultado tendrá un 75% de certeza porque la probabilidad de cometer un error dos veces es la multiplicación de ambas probabilidades.

Si no son independientes, como en el ejemplo de reactividad cruzada, pasar un segundo test puede no agregar ninguna información.

Probabilidad: Teorema de Bayes

La teoría detrás de todo esto es el Teorema de Bayes y la probabilidades que condicionan los resultados se llama probabilidad a priori. Para saber más de esto, puedes estudiar inferencia bayesiana.

Gracias a Elisa por su colaboración en esta publicación. Los errores son todos míos.